Após 500 anos de danos, exploração dos recursos hídricos, minerais, vegetais e humanos, a bacia hidrográfica do rio São Francisco sofre sérios impactos ambientais, e esses impactos estão diretamente ligados à atividade econômica desenvolvida em cada região:
No Alto São Francisco, a alta concentração demográfica, as atividades econômicas e as indústrias de transformação de Belo Horizonte são fatores cruciais para a degradação dessa sub-região. O garimpo de diamantes também desfigura o leito do rio, e, depois, o material ainda volta ao rio.
No Baixo São Francisco, a preocupação maior é com a regularização do fluxo de água. Esse fluxo sofre com as mudanças ocorridas no percurso em que corre, por causa do uso excessivo e descontrolado das águas. As barragens feitas ao longo do rio provocam um processo irreversível de assoreamento, já que diminuem a correnteza natural, formam bancos de areia e transformam drenos naturais de água em áreas pantanosas. Além disso, afetam a atividade pesqueira e a cultura do arroz da população ribeirinha.
O Médio e Sub-médio São Francisco sofrem com a poluição agrícola. A agricultura praticada sem as devidas restrições para que os recursos hídricos sejam preservados, assim também como os projetos de irrigação, provocam o desmatamento da mata ciliar, e, consequentemente, carregam sedimentos para o rio. O desmatamento nas margens do rio, ao lado da represa de Três Marias e em outros trechos das margens do Velho Chico, provoca violentos processos de erosão. A construção de hidrelétricas ao longo do rio também é um grave problema dessa sub-região da Bacia Hidrográfica do rio São Francisco.