É entre Pirapora, em Mina Gerais, e Juazeiro, na Bahia, que o rio São Francisco oferece condições naturais de navegação. Mas o rio também é navegável no Médio São Francisco, que vai de Pirapora à Juazeiro, e no Baixo São Francisco, que vai de Piranhas à foz.
O trecho Pirapora/Juazeiro é dividido em subtrechos: Pirapora à Pilão Arcado, onde ocorrem variações em suas condições de navegação, dependendo dos períodos de estiagem e cheia; Pilão Arcado à Sobradinho, com navegação feita pelo Lago de Sobradinho e com excelentes profundidades; Sobradinho à Petrolina/Juazeiro, um pequeno trecho de 42km; Paulo Afonso à Canindé, onde é possível navegar através de paredões rochosos; e Piranhas à Foz, onde ocorre bastante navegação turística.
O rio São Francisco atinge níveis cada vez mais baixos da água. Isso acaba por formar imensas coroas, tornando a navegação inviável em alguns trechos do seu curso e as grandes embarcações impedidas de navegar pelas suas águas. Esse problema se dá principalmente no percurso que vai de Manga até Carinhanha, onde o rio se estreita e fica cada vez mais raso com o passar do tempo.